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美工招聘 南京市第一医院赵红东和洪叶团队揭示低密度脂蛋白受体在缺血再灌注损伤中…

撰写：冯帅美工招聘，李娟姬，洪叶，赵红东

星形胶质细胞是大脑中的优势细胞群，数量是神经元5倍以上，是包括缺血性脑卒中在内的多种神经系统疾病治疗药物开发的重要靶点。活化的星形胶质细胞可分为表型功能有显著差异的两极：神经毒性型（或A1型）和神经保护型（A2）型[1]。神经毒性型星形胶质细胞可释放多种促炎因子及神经毒性物质，损伤神经元及少突胶质细胞；神经保护型星形胶质细胞释放多种抗炎介质和神经营养因子，促进中枢神经系统的修复和恢复[2]。两种表型的星形胶质细胞在缺血性脑卒中模型中均被报道，选择性地保持星形胶质细胞的神经保护表型，同时防止神经毒性极化，为制定新的基于星形胶质细胞的缺血性卒中治疗策略提供了方向[3]。然而，星形胶质细胞极化的调节机制仍有待进一步探索。 既往研究证实在小胶质细胞中，过表达低密度脂蛋白受体（LDLR）可抑制小胶质细胞的激活，从而改善阿尔茨海默病动物模型中的tau病理和神经退行性变[4]。然而，LDLR是否可在缺血性脑卒中模型中调控星形细胞极化表型尚不明确。

南京市第一医院赵红东和洪叶团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）2025年第2期上发表了研究论文。通过研究，作者发现，在星形胶质细胞中过表达LDLR可显著抑制缺血性脑卒中再灌注后神经损伤，并能促进激活的星形胶质细胞更多的向神经保护表型转化，同时减少神经元的凋亡。进一步研究证实，LDLR的这些作用可能是通过抑制下游的NLRP3炎性小体激活通路来实现的。该文带来的启示：在星形胶质细胞中过表达LDLR可抑制神经毒性型星形胶质细胞相关神经损伤，其可能在未来缺血性脑卒中再灌注损伤的治疗中发挥重要作用。冯帅和李娟姬为论文共同第一作者，赵红东教授和洪叶博士为论文通讯作者。

缺血性脑卒中再灌注损伤后，激活的星形胶质细胞呈现神经保护表型向神经毒性表型极化，但LDLR在星形胶质细胞中的表达变化尚不明确。因此，实验室首先观察了缺血再灌注不同时间点星形胶质细胞中LDLR表达水平，结果发现随着缺血再灌注时间延长，LDLR表达量显著下降（图1）。既往有研究在神经元及小胶质细胞中过表达LDLR，探索其对缺血性脑卒中、阿尔兹海默等神经系统疾病的作用，但尚无研究在星形胶质细胞中过表达LDLR。实验室特异性地在星形胶质细胞中过表达LDLR后，发现脑梗死体积下降，神经功能得以提升（图2）。过表达LDLR的星形胶质细胞在缺血再灌注后表现为神经保护表型，可减少缺血再神经元死亡及凋亡（图3）。以往研究提示LDLR有减轻炎性小体NLRP3激活的作用，此次研究结果与之相符。缺血再灌注损伤激活的NLRP3炎性小体被LDLR过表达抑制（图4）。这些结果表明，美工兼职LDLR可通过抑制NLRP3炎性小体激活，减少神经毒性型星形胶质细胞激活和脑缺血再灌注损伤。

图1 缺血再灌注损伤后星形细胞LDLR表达降低

图2 在星形胶质细胞中过表达LDLR可减轻脑缺血再灌注损伤美工招聘，减少脑梗死体积及神经功能损害

图3 过表达LDLR可抑制脑缺血再灌注和氧糖剥夺复氧（OGD/R）损伤后星形胶质细胞的神经毒性极化

图4 过表达LDLR可减轻OGD/R后星形胶质细胞NLRP3炎性体激活和神经毒性作用

综上所述，LDLR可以抑制NLRP3炎症小体的激活，从而抑制缺血性脑卒中时星形胶质细胞的神经毒性极化，从而减轻缺血性脑卒中后的神经功能缺损。此项研究结果将为对脑缺血再灌注后继发神经损伤的治疗策略开发提供理论基础。当然该研究也存在一定的局限性。首先，该研究考虑雌激素对缺血性脑卒中病理过程的作用，只选用了年轻的雄性小鼠进行实验，而临床中更多的老年男性缺血性卒中的患者，且女性随着年龄增大、激素水平变化，也会不同比例发生缺血性脑卒中[5]。未来的研究应考虑使用雄性及雌性老龄小鼠进行实验。此外，该研究未进一步探索验证LDLR调控NLPR3炎性小体的可能机制，有研究提示LDLR的NPvY元件可与胞质中Shc蛋白相互作用，介导少突胶质细胞的信号转导[6]。Shc可通过激活AMPK来增强自噬，而AMPK激活的自噬已被证明可以抑制NLRP3炎性体的激活[7]。因此，LDLR可能通过NPvY元件与Shc相互作用激活AMPK自噬信号通路，抑制NLRP3炎性体，从而实现脑缺血后星形细胞表型的调控。但相关假设需要进一步研究证实。

原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-01263

参考文献美工招聘

[1] Fan YY, Huo J. A1/A2 astrocytes in central nervous system injuries and diseases: Angels or devils? Neurochem Int. 2021;148:105080.

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[3] Abeysinghe HC, Phillips EL, Chin-Cheng H, et al. Modulating astrocyte transition after stroke to promote brain rescue and functional recovery: emerging targets include Rho kinase. Int J Mol Sci. 2016;17:288.

[4] Shi Y, Andhey PS, Ising C, et al. Overexpressing low-density lipoprotein receptor reduces tau-associated neurodegeneration in relation to apoE-linked mechanisms. Neuron. 2021;109:2413-2426. e2417.

[5] Koellhoffer EC, McCullough LD. The effects of estrogen in ischemic stroke. Transl Stroke Res. 2013;4:390-401.

[6] Xie Y, Zhang X, Xu P, et al. Aberrant oligodendroglial LDL receptor orchestrates demyelination in chronic cerebral ischemia. J Clin Invest. 2021;131:e128114.

[7] Anna O, Valentina C, Chiara C, et al. The pro-oxidant adaptor p66SHC promotes B cell mitophagy by disrupting mitochondrial integrity and recruiting LC3-II. Autophagy. 2018;14:2117-2138.

[8] Soliman MA, Rahman AMA, Lamming DA, et al. The adaptor protein p66Shc inhibits mTOR-dependent anabolic metabolism. Sci Signal. 2011;7:ra17.

文章摘要：靶向神经毒性星形胶质细胞是减轻脑缺血再灌注损伤的一种很有前景的治疗方法。低密度脂蛋白受体是一种典型的胆固醇调节受体，已被证实能抑制脑缺血再灌注损伤后神经元中NLRP3炎性体的激活，并抑制阿尔茨海默病中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。然而，低密度脂蛋白受体是否可在缺血性脑卒中模型中调控星形细胞极化表型尚不明确。实验旨在探讨低密度脂蛋白受体在缺血性脑卒中模型中调控星形胶质细胞极化的作用和机制。首先，免疫荧光染色和 Western 印迹检测发现，脑缺血再灌注和氧糖剥夺复氧条件下低密度脂蛋白受体在星形胶质细胞中的表达显著下调。其次，用星形胶质细胞特异性腺相关病毒（AAV-GFAP-LDLR）诱导星形胶质细胞特异性过表达低密度脂蛋白受体，可改善脑缺血再灌注小鼠神经功能，并将神经毒性星形胶质细胞逆转为神经保护表型。最后，实验发现过表达低密度脂蛋白受体可抑制氧糖剥夺复氧损伤星形胶质细胞中 NLRP3 炎性体的活化，加入 NLRP3 激动剂尼格列汀可恢复星形胶质细胞的神经毒性表型。因此，在星形胶质细胞中过表达低密度脂蛋白受体可抑制神经毒性型星形胶质细胞相关神经损伤，其可能在未来缺血性脑卒中再灌注损伤的治疗中发挥重要作用。

文章来源：Feng S, Li J, Liu T美工招聘, Huang S, Chen X, Liu S, Zhou J, Zhao H, Hong Y (2025) Overexpression of low-density lipoprotein receptor prevents neurotoxic polarization of astrocytes via inhibiting NLRP3 inflammasome activation in experimental ischemic stroke. Neural Regen Res 20(2):491-502.